Equipas de toons enfrentam-se em Looney Tunes Mayhem, cada uma a competir para ser a primeira equipa a recolher 5 pontos de vitória (PV).

Looney Tunes Mayhem baseia-se no "Sistema Mayhem", um sistema de combate por equipas entre personagens, no qual o método mais direto para uma equipa ganhar PV é eliminando (KO) os seus oponentes. As personagens utilizam itens e poderes para combater a equipa inimiga, sendo que o dano de combate muda a cada ronda com base no dado mayhem. Quando uma personagem é eliminada, é removida do tabuleiro e o seu oponente ganha PV, com a personagem eliminada a regressar ao jogo na ronda seguinte.

Quando não estiver a lutar, poderá conseguir ganhar PV em locais clássicos dos desenhos animados. O local "Poker Stars", por exemplo, permite que um toon que se mova para lá tente a sua sorte; se obtiver uma estrela no dado mayhem, a sua equipa recolhe um PV imediatamente. O local "Home Sweet Home" dá à sua equipa um PV na primeira vez que ambas as personagens da sua equipa chegam lá